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氫氣（H?）的遞送在精準免疫調節方面的潛力日益受到認可，其主要通過抗氧化作用、調節炎癥因子、抑制細胞凋亡等多種途徑發揮作用。這些作用有助于維持免疫系統的平衡與功能，凸顯了H?在多種炎癥性疾病中的治療前景。然而，目前仍存在兩個關鍵問題尚未解決：H?免疫調節作用的潛在機制尚不明確，且缺乏精準的檢測方法來闡明體內劑量 - 療效關系。由于以往的綜述側重于開發用于H?遞送的納米材料，往往忽視了對免疫調節機制的分析，也未能更新檢測方法。為填補這些空白，本綜述探討了H?的免疫調節機制、最新檢測方法以及先進H?遞送系統的分類與應用，旨在加深對利用其特性進行精準免疫調節策略的理解。
Li G, Cui H, Fan R, Liu G, Hou Z, Zhang Y, Che X, Wang T, Wei H, Li P. Delivery of Molecular Hydrogen for Precision Immunomodulation: Mechanisms, Detection Methods, and Applications. Adv Sci (Weinh). 2025 Jul 6:e00283. doi: 10.1002/advs.202500283. Epub ahead of print. PMID: 40619605.
1 引言
氫是自然界中最簡單且分布最廣泛的元素，也是人體中含量最豐富的元素之一[1]。近年來的研究日益表明，氫（H?）作為一種新型氣態信號分子，具有顯著的免疫調節作用，包括抗凋亡、和選擇性抗氧化反應[2,3]。與一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）和硫化氫（H?S）等其他“明星”氣態信號分子相比[4-7]，H?即使在高濃度下也無細胞毒性，且具有優異的生物安全性，使其成為吸引力的治療應用候選者，尤其在免疫反應調節方面[8,9]。H?的治療潛力最早在1975年被注意到，當時Dole等人報道高壓H?通過其抗氧化特性抑制小鼠皮膚腫瘤的生長[10]。然而，由于高壓H?存在潛在安全隱患，加之技術不夠發達，這一初步發現并未受到廣泛關注。1996年，David Jones提出H?可以中和炎癥細胞攻擊病原體時產生的羥基自由基（·OH），且不會對人體造成毒性[11]。盡管這一假設最初只是推測，但在2007年得到了證實，研究表明H?能選擇性清除有害自由基，從而減輕炎癥和缺血再灌注損傷[12]。在這些早期研究結果的基礎上，更多近期研究強調了H?在治療多種免疫相關疾病方面的潛力，包括關節炎、慢性傷口、心血管疾病、結腸炎癥和肝炎等[13]。
盡管關于H?的免疫調節潛力已有令人鼓舞的發現，但由于給藥方面的挑戰，其有效的臨床應用仍然有限。目前的方法包括直接吸入H?、飲用富氫水以及注射H?飽和鹽水[14,15]。此外，氫水浴、凝膠和貼片已被探索用于皮膚炎癥等局部病癥[16]。然而，這些方法存在諸如H?負載量低、難以實現向深部組織病變的可控遞送以及無法長期維持治療濃度等局限性[17]。納米技術通過利用納米材料開發精準且靶向的H?遞送系統，徹底改變了H?遞送領域[18]。自2017年以來，封裝H?生成催化劑的光子驅動納米反應器已被用于局部提高H?濃度，降低炎癥誘導的爪水腫小鼠體內的活性氧（ROS）水平和促炎因子[19]。H?遞送納米材料的不斷發展，使得精確控制H?的濃度、作用時間和作用部位成為可能。這確保了靶部位的持續治療水平，最大限度地減少了脫靶效應，并提高了H?遞送在免疫調節中的整體療效。
盡管已取得重大進展，但H?調節免疫反應的潛在機制仍未完全明確。此外，由于H?分子體積小、極性低且組織穿透能力強，它可以快速穿過大多數藥物無法透過的血腦屏障等屏障[20,21]。因此，體內H?的檢測對于了解其生物學效應、體內轉運、靶向行為以及劑量與療效的關系至關重要[22]。然而，現有綜述主要側重于H?遞送材料的開發，往往忽視了對免疫調節機制的分析，也未能更新檢測方法。為填補這些空白，本綜述旨在探討H?的免疫調節機制、檢測方法的最新進展以及先進H?遞送系統的分類與應用，以加深對基于H?遞送的精準免疫調節策略的理解（圖1）。
圖1 用于免疫調節的H?遞送示意圖
2 H?的免疫調節機制
炎癥與氧化應激密切相關，氧化應激對免疫反應有顯著影響[23]。一方面，炎癥可引發細胞衰老并釋放活性氧（ROS），過量的ROS會導致體內氧化應激[24,25]。另一方面，ROS通過上調核因子κB（NF - κB）信號通路促進腫瘤壞死因子 - α（TNF - α）等促炎因子的合成[26]。這些促炎因子激活三磷酸核苷酸（NADPH）氧化酶的表達，從而促進NADPH合成ROS，進一步加劇體內的炎癥反應[27,28]。研究表明，H?在減輕氧化應激和調節免疫反應中發揮關鍵作用[29]。2007年，Ohsawa等人發現H?可以選擇性清除細胞中的·OH和過氧亞硝酸鹽（ONOO?）等強氧化劑，減輕對蛋白質、DNA等的氧化損傷，且不影響其他生物活性ROS[12]。此后，許多研究都聚焦于H?的免疫調節機制[30]。然而，由于H?的水溶性低（1.6 ppm）且活化能高，H?與·OH和ONOO?的直接反應效率較低[22]。因此，研究人員推測體內存在催化H?相關反應的酶。2022年，何 Qianjun 設計了游離和蛋白質限制的鐵卟啉，通過催化氫化選擇性中和劇毒的·OH，從而介導H?的抗氧化、和抗衰老作用。在缺氧微環境（如腫瘤缺氧區域）中，鐵卟啉通過催化氫化將CO?還原為CO，進而原位介導CO信號通路，最終實現和免疫調節等治療效果[31]。這項研究提出并證實了鐵卟啉作為H?的生物靶點，同時闡明了其對線粒體的調節作用以及對免疫調節的系統影響。
H?通過相關信號轉導通路調節炎癥基因的表達。大量研究表明，H?可通過減少TNF - α、白細胞介素 - 1β（IL - 1β）、白細胞介素 - 6（IL - 6）、干擾素 - γ（INF - γ）、細胞間黏附分子 - 1（ICAM - 1）和高遷移率族蛋白1（HMGB - 1）等促炎因子的釋放，同時上調細胞因子白細胞介素 - 10（IL - 10）來減輕炎癥[13,19,32,33]。此外，有研究表明H?可通過激活Nrf2/HO - 1信號通路減輕膿毒癥中的過度炎癥反應并減少內皮損傷[34]。Cardinal等人進一步報道，H?通過抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路抑制促炎因子的產生，從而減輕腎移植的炎癥反應[35]。除了經典的炎癥模型外，近期研究表明H?在神經退行性疾病背景下可調節免疫微環境。例如，He等人的研究顯示，在斑馬魚阿爾茨海默病模型中，富氫水顯著減輕氧化應激，減少神經炎癥細胞因子（如TNF - α、IL - 6、IL - 1β），并恢復腸道菌群組成，從而凸顯了H?在腸 - 腦軸中的免疫調節作用[36,37]。
同時，H?對自噬的調節具有情境依賴性，H?促進或抑制自噬取決于組織類型、疾病狀態和信號通路激活等因素。在心肌細胞肥大模型中，H?抑制過度自噬以防止病理性重塑[38]。同樣，在脂多糖誘導的急性肺損傷中，H?飽和鹽水通過ROS/AMPK/mTOR信號通路抑制過度激活的自噬，減輕組織損傷[39]。相反，在肺癌細胞中，H?通過抑制STAT3/Bcl2信號增強凋亡和自噬，有趣的是，抑制自噬進一步放大了H?的促凋亡作用[40]。此外，越來越多的證據表明，H?通過顯著降低Bax、caspase 3和caspase 9等凋亡相關蛋白的表達，在正常組織中發揮抗凋亡作用[41]。然而，H?調節這些蛋白表達的確切信號通路仍不清楚。此外，H?是否通過影響線粒體結構和功能來干擾凋亡過程也仍不確定。
盡管取得了這些顯著進展，但關于H?介導的免疫調節的分子機制仍存在幾個關鍵問題。例如，除了已知的對氧化應激和凋亡相關蛋白的影響外，H?是否還有其他分子靶點，以及NO或H?S等其他氣態信號分子是否能通過催化或信號通路發揮類似的下游效應，目前仍不清楚。此外，需要實驗證據來闡明H?是否能干擾涉及鐵/錳/鋅卟啉的類芬頓反應，從而阻止免疫相關疾病的進展[31]。另外，盡管已知四種氣態信號分子（H?、NO、CO和H?S）均能調節免疫反應，但專門研究H?與其他NO和H?S之間相互作用的研究仍然非常有限。鑒于它們存在重疊的信號通路，如NF - κB和MAPK，協同和拮抗相互作用在生物學上都是合理的。例如，已表明NO和H?S可協調血管反應和血壓調節，而初步研究表明H?和CO之間可能存在相互作用[42]。相比之下，H?與NO或H?S之間的直接相互作用在很大程度上仍未被探索。這些空白指出了未來研究的重要方向，以便更好地理解氣態信號分子如何調節免疫系統。未來的研究需要闡明這些機制的相對貢獻，并更好地理解H?介導其免疫調節作用的分子途徑。
