醫藥中間體2-噻吩乙酰氯的合成工藝綜述

 醫藥中間體2-噻吩乙酰氯的合成工藝綜述

  2-噻吩乙酰氯是一種重要的有機合成中間體，在制藥行業應用非常廣泛，可對頭孢菌素母核7-氨基頭孢烷酸進行結構修飾，提高藥物的抗菌活性，是頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢西丁等藥物合成的重要中間體;

  此外，2-噻吩乙酰氯在農藥、染料及其他精細化工領域也有著廣泛的應用，因此，開發穩定性好，工藝簡單的合成方法尤為重要，本文將對目前2-噻吩乙酰氯的合成工藝進行總結。

  2-噻吩乙酰氯制備的基本流程包括以下幾步：

  (1)噻吩在催化劑存在下乙?；玫?-乙酰噻吩;

  (2)2-乙酰噻吩在催化劑存在下與亞硝酸鈉和鹽酸作用得到2-噻吩乙醛酸;

  (3)2-噻吩乙醛酸用水合肼還原得到2-噻吩乙酸;

  (4)2-噻吩乙酸酰氯化得到2-噻吩乙酰氯。

  目前存在的各種生產工藝的主要差別在于第四步，由2-噻吩乙酸制備得到2-噻吩乙酰氯。常用的方法是將2-噻吩乙酸和氯化亞砜加入反應釜內，用40~50°C水浴加熱反應4 h，之后將反應液進行減壓蒸餾，除去過剩的氯化亞砜和低沸物后，收集餾分，即為2-噻吩乙酰氯。

  但是由于氯化反應體系為酸性體系，2-噻吩乙酸及2-噻吩乙酰氯中的噻吩環易氧化，使反應液發黑，而且蒸餾得到的產品2-噻吩乙酰氯也不能久置，只能隨制隨用，這給2-噻吩乙酰氯的生產和銷售都帶來了巨大的困難。為改善這些缺點，研究人員不斷對合成工藝進行改進，通過采用不同的溶劑，取得了很大的進展。

  四氯乙烯做溶劑

  將2-噻吩乙酸用適量四氯乙烯加熱溶解，之后滴加氯化亞砜進行反應，反應溫度為40~90°C，反應結束后脫溶，真空蒸餾，收集118~120°C/8mmHg餾分，即得2-噻吩乙酰氯成品.

  四氯化碳作溶劑

  以2-噻吩乙酸為原料，四氯化碳為溶劑，在還原劑無水亞硫酸氫鈉及助溶劑N,N-二甲基甲酰胺存在下反應，控制反應體系的溫度為20~50°C，滴加氯化亞砜，在該溫度反應2~5h，最后抽濾，脫溶，得到產物2-噻吩乙酰氯。

  二氯甲烷作溶劑

  將2-噻吩乙酸溶于二氯甲烷中，在氮氣的保護下，加熱到35~38°C時，保持體系微沸的狀態下，滴加氯化亞砜，滴加完畢后保溫2~3h;最后抽濾、脫溶、減壓蒸餾得到產物2-噻吩乙酰氯。

  四氯乙烯、四氯化碳和二氯甲烷作溶劑的方法克服了此前2-噻吩乙酰氯制備過程中反應液發黑的缺點，而且原料易得、操作簡便、收率高、產品純度高，并能長期存放，適合工業化生產。

  其中以二氯甲烷作溶劑為最優，二氯甲烷沸點較低，脫溶容易，不影響產品含量;保持合適的反應溫度，可以使反應產生的SO2及HCl隨二氯甲烷揮發，從而可使反應充分，提高反應收率;

  二氯甲烷揮發之后經過冷鹽水冷卻，水洗后可以重復利用;反應條件溫和，催化劑用量少，工藝簡單，具有明顯的經濟效益和環境效益，有利于工業化生產。

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