【石家莊冠宇生產(chǎn)臭氧發(fā)生器、臭氧消毒器】 我國 GMP 條例對(duì)藥品生產(chǎn)（特別是無菌產(chǎn)品）有著極其嚴(yán)格的要求。在 GMP 驗(yàn)證過程中人們大力推薦臭氧滅菌方法。與各種傳統(tǒng)滅菌方法相比，臭氧滅菌有許多特點(diǎn)，因此，臭氧滅菌在藥品生產(chǎn)中具有廣泛的用途。目前應(yīng)用比較廣泛的有：①對(duì)管道容器的滅菌；②利用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)對(duì)潔凈區(qū)的滅菌；③對(duì)原輔助材料和工作器具的滅菌；④對(duì)密閉空間的滅菌；⑤對(duì)藥廠用水和滅菌處理。 GMP 驗(yàn)證和國家 GMP 認(rèn)證給臭氧技術(shù)帶來了前所未有的機(jī)遇。臭氧滅菌技術(shù)也給制藥企業(yè)進(jìn)行 GMP 驗(yàn)證和接受國家 GMP 認(rèn)證提供了有力的武器。
美國食品藥品管理局于 1962-1963 年制定和頒發(fā)了第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ GMP ）至今，美國實(shí)施 GMP 已有近 40 年的歷史并在實(shí)踐中做了幾次修訂。我國衛(wèi)生行政部門在 1985 年實(shí)施《藥品管理法》以后，于 1988 年根據(jù)《藥品管理法》規(guī)定，晌郎孔櫓泄刈移鴆薟洳劑宋夜諞桓觥禛 MP 》條例，即《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》作為正式法規(guī)。然而，這個(gè)《規(guī)范》比較原則。又于 1990 年衛(wèi)生部又組織了有關(guān)專家起草了《實(shí)施細(xì)則》。于 1990 年，決定將《規(guī)范》和《實(shí)施細(xì)則》合并，編成《藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范》修訂本，并于 1992 年 12 月 28 日頒布。最近，根據(jù)多年來在我國推行 GMP 和藥品監(jiān)督的實(shí)踐，加上國際上實(shí)施 GMP 在建立統(tǒng)一組織機(jī)構(gòu)執(zhí)法方面經(jīng)驗(yàn)，我國于 1998 年根據(jù)國務(wù)院指示，改革并統(tǒng)一了藥品監(jiān)督的機(jī)構(gòu)，新組建了國家藥品監(jiān)督管理局。該局安全監(jiān)督司又專門設(shè)立了藥品生產(chǎn)監(jiān)督處，該處具體負(fù)責(zé) GMP 執(zhí)法工作。同時(shí)國家藥品監(jiān)督管理局又于 1999 年新頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ GMP1998 年版）》并制定了附錄。該局又印發(fā)了《藥品 GMP 認(rèn)證管理辦法》和《藥品 GMP 認(rèn)證工作程序》。 GMP 是我國藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的基本法則。目前我國不同劑型的藥品生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)未達(dá)到國家 GMP 認(rèn)證要求者就要被淘汰，就不能繼續(xù)進(jìn)行該藥品生產(chǎn)。所以，當(dāng)前企業(yè)越來越重視 GMP 的國家認(rèn)證，也越來越要在認(rèn)證之前，做好按國家規(guī)定的驗(yàn)證工作。在我國 GMP 中臭氧滅菌是被推薦的重要滅菌方法之一。當(dāng)前的實(shí)際形勢給臭氧滅菌的應(yīng)用帶來了前所未有的機(jī)遇。為了做到藥品的菌檢合格：
① 要求藥品生產(chǎn)和環(huán)境是合格的，不同劑型的藥品生產(chǎn)車間潔凈區(qū)應(yīng)劃分下列不同的潔凈級(jí)別
② 1998 版 GMP 附錄中對(duì) GMP 的驗(yàn)證規(guī)定了塵粉和微生物的具體要求
③ GMP 對(duì)無菌藥品的具體要求
不同劑型及工序的潔凈度要求
潔凈級(jí)別
適用劑型及工序
100 級(jí)
不滅菌藥品的灌封、分裝、凍干、壓塞、內(nèi)包材處理；無菌原料藥精烘包的暴露工序；可滅菌大針劑（≥ 50ml ）灌封
1 萬級(jí)
可滅菌針劑稀配、過濾、小針灌封，內(nèi)包材處理；不滅菌藥品灌裝前需除菌過濾的配制，滴眼劑配制、灌裝
10 萬級(jí)
不滅菌口服液的暴工序，不滅菌藥品的軋蓋；原料血漿的合并、非低溫提取；深部外用藥；可滅菌針劑濃配
30 萬級(jí)
可滅菌口服液的暴露工序；口服液固體制劑；表皮外用藥；一般
GMP 對(duì)無菌藥品的要求（無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑）
最終滅菌藥品
100 級(jí)或 10,000 級(jí)背景下的局部 100 級(jí)
大容量注射劑 ( ≥ 50 毫升 ) 的灌封
10,000 級(jí)
注射劑的稀配、過濾，小容量注射劑的灌封，直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。
100,000 級(jí)
注射劑配濃或采用密閉系統(tǒng)的稀配
非最終滅菌藥品
100 級(jí)或 10,000 級(jí)背景下的局部 100 級(jí)
灌裝前不需除菌濾過的藥液配制，注射劑的灌封、分裝和壓塞，直接接觸藥品的包裝材料的最終處理的暴露環(huán)境。
10,000 級(jí)
灌裝前需除菌濾過的藥液配制軋蓋 , 直接接觸藥品的包裝材料。
100,000 級(jí)
最后一次精洗的最低要求。
水消毒無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈級(jí)別要求：
為了達(dá)到上述要求，我們應(yīng)選擇什么樣的凈化滅菌工藝呢？當(dāng)前有四種滅菌方法。其中臭氧滅菌是其中的一項(xiàng)重要方法。但無論用什么樣的消毒方法，都要達(dá)到上述規(guī)定，臭氧滅菌也不例外。臭氧作為一種取代傳統(tǒng)消毒方法的消毒手段，人們對(duì)它的要求更嚴(yán)而且更為省事易行，否則就難以立足。所以說， GMP 驗(yàn)證對(duì)臭氧滅菌提出了嚴(yán)格要求。
一、 臭氧滅菌在藥品生產(chǎn)上的應(yīng)用
1 、傳統(tǒng)滅菌方法的缺陷和臭氧滅菌的特點(diǎn)
傳統(tǒng)的滅菌方法主要有三種：一是紫外線滅菌，二是試劑滅菌，三是加熱滅菌。這些方法已被人們習(xí)慣使用，其安全性可靠性已被長期的實(shí)踐所確認(rèn)，人們對(duì)它們放心。但是任何事情都有一分為二的它們也有各自的缺陷。
紫外線以光波輻射作用殺菌，光波為直線傳播，其照射強(qiáng)度與距離平方成反比，只有照射到的位置且達(dá)到照射標(biāo)準(zhǔn)才有殺菌效果。并且所有紫外燈的殺菌能力隨使用時(shí)間的增加而減弱。紫外線滅菌的主要問題在于：它穿透能力小，在紫外線照射不到的地方，消毒效果不好；其殺菌能力隨著使用時(shí)間的增加而減小，而且燈管壽命短，更換過于頻繁，運(yùn)行費(fèi)用高。
化學(xué)試劑滅菌，藥味大，不能自然排出，需要空調(diào)長時(shí)間置換新風(fēng)，從而增加了能耗。同時(shí)也存在二次污染的問題 , 剩余的藥物直接排入大氣，造成對(duì)周圍環(huán)境的污染 . 如甲醛熏蒸，操作麻煩，熏蒸時(shí)間長，有二次污染物，對(duì)人體有一定的危害。做一次甲熏蒸需 8 個(gè)小時(shí)，殘留物附著潔凈的墻壁上和設(shè)備的表面上，需要擦除。在消毒后的幾天內(nèi)，其懸浮粒子數(shù)會(huì)增加。而且要求風(fēng)管為不銹鋼管 , 這也增加了一次性投資費(fèi)用。
加熱滅菌包括干熱和濕熱，其缺點(diǎn)是溫度高，能耗大，有的物品如原材料，儀器儀表，塑料制品等就不宜加熱。
以上三種滅菌方法的弊端是客觀存在，但在沒有更好的方法替代之前，人們還只好用它。如果能夠做到充分發(fā)揮臭氧的優(yōu)點(diǎn)，彌補(bǔ)上述方法的缺點(diǎn)，就為臭氧滅菌進(jìn)入藥品生產(chǎn)開辟了通道。
臭氧消毒滅菌有它許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：
較高的擴(kuò)散性：臭氧為氣體，擴(kuò)散性好，無死角，濃度分布均勻。
殺菌能力強(qiáng)：臭氧殺菌能力與過氧乙酸相當(dāng)，高于其它消毒劑。
廣譜性：適合多種致病微生物，對(duì)大腸桿菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多種微生物均有很好的殺滅作用。
原料易得：臭氧制備是利用我們周圍的大氣制取，不需儲(chǔ)藏設(shè)施，節(jié)省原料儲(chǔ)儲(chǔ)所需的占地面積。
環(huán)保性：臭氧能快速分解成氧氣和單原子氧，單原子氧又可自身結(jié)合成氧分子，故沒有二次污染的問題。被公認(rèn)為是綠色消毒劑。
附：在我國的 GMP 驗(yàn)證中，對(duì)臭氧有一段全面的介紹：
“科學(xué)研究表明，臭氧具有強(qiáng)烈的殺菌作用”。
“臭氧（ O3 ）的消毒原理是：臭氧在常溫、常壓下分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，很快自行分解成氧氣（ O2 ）和單個(gè)氧原子（ O ）；后者具有很強(qiáng)的活性，對(duì)細(xì)菌有極強(qiáng)的氧化作用，臭氧氧化分解了細(xì)菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細(xì)胞膜，將它殺死，多余的氧原子則會(huì)自行重新結(jié)合成為普通氧原子（ O2 ），不存在任何有毒殘留物，故稱無污染消毒劑，它不但對(duì)各種細(xì)菌（包括肝炎病毒，大腸桿菌，綠濃桿菌及雜菌等）有極強(qiáng)的殺滅能力，而且對(duì)殺死霉素也很有效。”
另外在我國衛(wèi)生部 1991 年頒布的“消毒技術(shù)規(guī)范”中。對(duì)臭氧的殺菌作用，使用范圍及使用方法都有明確的規(guī)定。其中對(duì)臭氧的殺菌作用作了明確的肯定：“ 4.12.2 殺菌作用：臭氧是一種廣譜殺菌劑，可殺滅細(xì)菌霉體和芽胞，病毒、真菌等，可破壞肉毒桿菌毒素。臭氧在水中的殺菌速度比氯快。”
以上這些都是我們國家的法規(guī)，充分說明了臭氧滅菌的原理和特點(diǎn)，它既是制藥廠選用臭氧滅菌工藝的依據(jù)，也是臭氧發(fā)生器制造工廠制造臭氧發(fā)生器的強(qiáng)大推動(dòng)力。
2 、藥品生產(chǎn)中應(yīng)用范圍
盡管在我國的 GMP 驗(yàn)證中早已推薦了臭氧滅菌方法，但臭氧在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用是在近二年才開始熱起來。用得比較成功的有以下幾個(gè)方面：
（一）容器的消毒滅菌
在藥品生產(chǎn)中，壇壇罐罐用得很多，分別用管道閥門，儀表連接起來，組成一個(gè)生產(chǎn)單元。對(duì)它的消毒，傳統(tǒng)方法中比較好的是用酒精浸泡。反應(yīng)罐，貯存罐小的一噸半噸，大的十噸幾十噸，都要灌滿酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完畢后，再將酒精放掉，但在轉(zhuǎn)彎抹角處，儀表閥門的接頭處，還會(huì)有酒精的殘留，去除這些殘留酒精，要用氮?dú)獯担钡酱蹈蔀橹埂＞凭昧慷啵緯r(shí)間長，操作過程復(fù)雜。用高壓蒸汽也存在同樣的問題，都很費(fèi)力。
現(xiàn)在用臭氧消毒技術(shù)來代替，相對(duì)來說要省事得多。具體方法是：將高濃度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾氣有一定的濃度，就可以達(dá)到消毒滅菌的要求。因?yàn)槭菍?duì)管道容器進(jìn)行內(nèi)表層的消毒，所以臭氧濃度用的高一點(diǎn)，我們的設(shè)計(jì)濃度大于 50ppm 。
用臭氧對(duì)管道容器做消毒滅菌的優(yōu)點(diǎn)非常明顯，臭氧發(fā)生器可以流動(dòng)使用，對(duì)不同的罐進(jìn)行消毒，每個(gè)生產(chǎn)單元在每次換料前，都可以及時(shí)得到消毒，使用效率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮?dú)猓膊灰酶邏赫羝Ｋ栽谥扑帍S就能夠得到推廣。
（二）中央空調(diào)凈化系統(tǒng)對(duì)潔凈區(qū)的消毒滅菌
在制藥廠，一般來說，潔凈區(qū)面積較大，多用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)完成對(duì)各潔凈區(qū)的凈化消毒。傳統(tǒng)的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒來代替是一個(gè)好方法。其方法是將臭氧發(fā)生器直接放在空調(diào)凈化系統(tǒng)的風(fēng)道中，稱為內(nèi)置臭氧發(fā)生器。臭氧隨著風(fēng)道的氣流，送入各潔凈區(qū)，對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行消毒滅菌，剩余臭氧吸入回風(fēng)口，由中央空調(diào)帶走。也可以將臭氧發(fā)生器放在中央空調(diào)風(fēng)口的外面，將臭氧打入中央空調(diào)的風(fēng)道中，然后被送入各潔凈室，稱為外置式臭氧發(fā)生器。外置式臭氧發(fā)生器安裝檢修方便，但制造成本要高一點(diǎn)。兩種方法消毒效果都是一樣的。按照衛(wèi)生部消毒規(guī)范的要求，對(duì)空氣消毒的臭氧濃度是 5ppm ，但事實(shí)上，潔凈區(qū)的消毒不僅是對(duì)空氣的消毒，實(shí)際上還包括了對(duì)物體表面的消毒，所以，我們設(shè)計(jì)的濃度為 10ppm 。每天上班前開機(jī)二小時(shí)，下班時(shí)關(guān)機(jī)，就可以保證一天內(nèi)潔凈區(qū)的浮游菌和沉降菌達(dá)到 GMP 的要求。
據(jù)檢測報(bào)告，應(yīng)用臭氧發(fā)生器，各潔凈區(qū)在 40 分鐘內(nèi)，臭氧濃度均達(dá)到 10ppm 以上，菌檢全部合格。而且每天都合格，完全替代了令人頭痛的甲醛熏蒸大消毒。同時(shí)，使非生產(chǎn)作業(yè)減少，能耗減少，取得了滿意的效果。
（三）空間的消毒滅菌
對(duì)于中央空調(diào)凈化系統(tǒng)以外的潔凈室，或需要滅菌的其他房間則需單獨(dú)進(jìn)行滅菌處理。方法是選用臭氧發(fā)生器，直接安裝在該房間內(nèi)。根據(jù)需要設(shè)定消毒時(shí)間，消毒結(jié)束便自動(dòng)關(guān)機(jī)，所以使用非常方便。
對(duì)于有潔凈度要求的房間，機(jī)內(nèi)裝有過濾器，使臭氧發(fā)生器具有自潔功能。臭氧濃度按 10-20ppm 設(shè)計(jì)。按房間空間體積的大小選型使用。只要滿足臭氧濃度的要求，就可以達(dá)到消毒滅菌的目的。比用化學(xué)試劑對(duì)房間的熏蒸要省事得多。
（四）物品的表面消毒滅菌
在藥品生產(chǎn)過程中，常常要對(duì)原材料，工器具，包裝物等進(jìn)行表面消毒，常常使用消毒柜，傳遞窗等。傳統(tǒng)的方法是用紫外線消毒。問題主要是在消毒不徹底，所以，若使用在諸如傳遞窗等要求不高的場合是可以的。但遠(yuǎn)不如臭氧的效果好。能用臭氧發(fā)生器做成的消毒柜在制藥廠是深受歡迎的。只要不怕臭氧腐蝕的東西都可以放在柜內(nèi)進(jìn)行消毒。臭氧濃度可以設(shè)計(jì)的高一點(diǎn)。可以取得 100ppm 以上。
（五）水的消毒滅菌
在制藥廠用水的地方較多，有醫(yī)藥用水，消毒用水，清洗用水及飲用水等區(qū)別。根據(jù)不同的水質(zhì)要求，采用不同的工藝流程，消毒工藝則用一般的臭氧水處理方法即可達(dá)到滿意的效果。這里就不再詳細(xì)介紹了。
二、臭氧滅菌在 HVAC 系統(tǒng)應(yīng)用方案
在醫(yī)藥生產(chǎn)工藝中，對(duì)于無菌生產(chǎn)、潔凈生產(chǎn)潔凈區(qū)域環(huán)境的微生物進(jìn)行有效的控制，需要選擇適宜的消毒滅菌劑，殺滅潔凈環(huán)境內(nèi)空氣中和浮在機(jī)械設(shè)備、模具、容器、建筑物表面上的雜菌，以保持“無菌藥品”生產(chǎn)所必須的相應(yīng)潔凈度環(huán)境（無菌室）。
1 、應(yīng)用機(jī)理與優(yōu)越性
利用 HVAC 系統(tǒng)的循環(huán)風(fēng)作為臭氧的載體，即將臭氧發(fā)生器生產(chǎn)的臭氧化氣體由 HVAC 系統(tǒng)中凈化風(fēng)機(jī)產(chǎn)生的壓力風(fēng)源，擴(kuò)散至所控制的整個(gè)潔凈區(qū)域，并且使空氣中臭氧濃度均勻，在潔凈區(qū)域的生產(chǎn)環(huán)境中不增加任何消毒設(shè)備，即可達(dá)到滅菌的目的，同時(shí)對(duì) HVAC 系統(tǒng)起到殺滅雜菌和霉菌的效果，實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，該消毒滅菌方式還能對(duì)高效過濾器起到溶菌疏導(dǎo)作用，延長其使用壽命。
2 、臭氧發(fā)生器選型
如何選用臭氧發(fā)生器，就必須知道臭氧發(fā)生器的評(píng)價(jià)指標(biāo)。一般評(píng)價(jià)一個(gè)臭氧發(fā)生器最基本的指標(biāo)是：臭氧產(chǎn)量，臭氧濃度，可靠性、使用壽命，電耗等。用于藥廠的臭氧發(fā)生器功率比較小，電耗是一個(gè)次要條件。
臭氧濃度單位：國際通行用體積百分比濃度標(biāo)稱臭氧濃度。 1% 空氣源臭氧濃度為 12.9mg/L 。 1% 氧氣源臭氧濃度為 14.3mg/L 。
衛(wèi)生消毒界習(xí)慣用 ppm 做單位，即體積百萬分之一。對(duì)于空氣中的臭氧， 1ppm=2.14mg/m3 。
用 HVAC 系統(tǒng)集中投加時(shí)，臭氧發(fā)生器選用按以下方法計(jì)算：首先計(jì)算實(shí)際臭氧消毒體積，實(shí)行體積由三部分組成 V=V1+V2+V3 ， V1 潔凈區(qū)空間體積， V2 空氣凈化系統(tǒng)體積， V3 補(bǔ)充新風(fēng)量造成臭氧損失的有效體積，實(shí)際計(jì)算過程中 V3 等于循環(huán)系統(tǒng)總風(fēng)量的 1.1% 。根據(jù)《消毒技術(shù)規(guī)范》及實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，三十萬級(jí)取 C=2.55ppm=5mg/m3 ；十萬級(jí)取 C=5ppm=10mg/m3 ；萬取 C=15ppm=30mg/m3 ；百級(jí)取 C=20ppm=40mg/m3 。
W=C*V/S 其中
W ：實(shí)際選用臭氧發(fā)生器的產(chǎn)量，單位為 g/h
C ：車間消毒需保持的臭氧濃度
V ：實(shí)際臭氧消毒體積
S ：臭氧衰退系數(shù) 0.4208
如工廠為空氣滅菌，潔凈室所需臭氧濃度定為 C=5ppm ，但事實(shí)上，潔凈區(qū)的消毒不僅是對(duì)空氣的消毒，實(shí)際上還包括物體表面的消毒，所以，我們的設(shè)計(jì)濃度 C 為 10ppm 。
工程技術(shù)參數(shù)
消毒面積 S=36*48=1728 m2 標(biāo)高 H=2.6 m 送風(fēng)量為 100000m3/h
根據(jù)工廠提供的工程參數(shù)
V1=S*H=1728*2.6=4492.8m3
V2 忽略不計(jì)
V3=100000*1.1%=1100m3
實(shí)際臭氧消毒體積 V=V1+V2+V3=4492.8+1100=5593m3
所需臭氧投加量 W=C*V/S=10*2*5593/0.4208=266g/h
考慮管道及其它因素影響，選擇臭氧發(fā)生器的產(chǎn)量為 280g/h
3 、臭氧發(fā)生器安裝位置有以下幾種方法：
（ 1 ）分體或移動(dòng)式放在單獨(dú)房間內(nèi)
（ 2 ）組裝在空調(diào)機(jī)組中
（ 3 ）在總送風(fēng)管道內(nèi)
（ 4 ）在總回風(fēng)管道內(nèi)
（ 5 ）單獨(dú)設(shè)置，只將排氣口插入送（回）風(fēng)管道內(nèi)
現(xiàn)在都采用第五種方式，它由一套臭氧發(fā)生器產(chǎn)生臭氧可同時(shí)供多個(gè)車間使用。流程如下：
空壓機(jī) - 富氧機(jī) - 臭氧發(fā)生器 - 空調(diào)總送風(fēng)管 - 各凈化區(qū)。
臭氧發(fā)生器把產(chǎn)生的臭氧用尼龍管直接引到送風(fēng)主管道中，利用 HVAC 系統(tǒng)中凈化風(fēng)機(jī)產(chǎn)生的壓力風(fēng)源，擴(kuò)散至所控制的整個(gè)潔凈區(qū)域，此安裝方法對(duì)新建、改建廠房均適用。
對(duì)沒有 HVAC 系統(tǒng)的房間，可以把臭氧直接通到房間內(nèi)，利用內(nèi)循環(huán)，把臭氧擴(kuò)散至整個(gè)房間，同樣可以達(dá)到消毒滅菌目的。
